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《自然》:免疫细胞又被癌细胞利用了!

  1924年,德国生理学家Otto Warburg发现,与正常细胞相比,癌细胞的生长发育十分依赖糖酵解,这一过程会造成大量的“代谢废弃物”,乳酸。
 
  癌细胞本来需要很多的能量消耗,怎么会舍弃氧化磷酸化,反倒选择糖酵解呢?这一被大家称之为Warburg效用的问题迄今都是无法完全解开的疑惑。
 
  当然大家目前了解,癌细胞并不傻,糖酵解事实上能够为癌细胞的成长发展壮大提供特别多的便捷,例如糖酵解构建的酸性环境会有利于癌细胞躲避人体免疫系统的追杀;乳酸可以通过表观遗传修饰促进巨噬细胞向抗炎、促癌的M2型变化;糖酵解的过程还与促进癌细胞的增殖迁移相关。
 
  由此来看,癌细胞挑选糖酵解可以说以小博大,真的是一点也不吃亏。
 
  最近,发布在《自然》杂志期刊上的一篇论文又发现了癌细胞的新花招。原先,调整T细胞(Treg)的功能受代谢影响非常大,Treg会通过摄入磷酸来防止高葡萄糖环境对作用的损害。换句话说,在癌细胞营造的高乳酸环境中,效应T细胞被遏制的情况下,Treg的功能作用仍可正常发挥,从而消弱了抗瘤免疫。
 
  有趣的是,这类机制极有可能为免疫疗法的应用增加空间。
免疫细胞
 
  癌细胞选择糖酵解,肯定另有企图。
 
  先前专家早已发现,肿瘤的代谢重编程与效应T细胞的功能降低相关。抗/防癌先锋遭受限制,那麼免疫天平的另一端,抑止免疫的Treg功能是不是也会遭受糖酵解的干扰呢?
 
  研究从糖酵解提高的肿瘤模式小鼠中搜集了Treg,发现如同预期,Treg在肿瘤中聚集,功能上并没遭受代谢的抑止,反倒表现出活跃的繁殖状态。事实上,研究者用莹光示踪剂跟踪了他们对葡萄糖的摄入,发现Treg摄入葡萄糖明显降低了。
 
  进一步研究不同组织中的Treg,研究者发现了一个奇怪的状况,来自同组织的Treg对葡萄糖的偏好差别十分大,来自B16黑色素瘤和发炎皮肤组织中的Treg明显更不太喜欢糖。而传统T細胞对糖的喜好就没这么大差别。
T细胞
 
  不同组织的Treg葡萄糖水摄入量差别巨大
 
  那麼,对葡萄糖偏好程度不同的Treg,在功用上是否有差别呢?
 
  研究者分别纯化的低偏好和高偏好的Treg,并对功能作用实现了测量。不考虑到他们来源的组织,对糖偏好高的Treg,在免疫抑制上的能力明显小于低偏好的Treg。这在动物研究中也获得了证实。
 
  可以认为,Treg对糖的偏好与自身免疫抑制能力差相关。
 
  进一步分析这两个不同Treg人群的基因表达,研究者发现低偏好Treg主要表现出了丰富的糖酵解酶表述,尤其是Ldha编码的乳酸脱氢酶和一种介导乳酸摄入的单烯烃转运体MCT1。
 
  很显而易见,这种Treg放弃了对葡萄糖的钟爱,转为了糖酵解产生的乳酸。
免疫细胞1
 
  由此可见糖偏好不同的Treg基因的表达差异巨大
 
  我们知道,在高糖酵解的肿瘤中,肿瘤微环境里含有很多乳酸,这已被证实具备免疫抑制功效。不过这儿抑止的主要是那些起到抗肿瘤作用的T细胞,例如效应T细胞。相对的,Treg不但在高乳酸环境中悠闲自在,甚至还可以吸收运用乳酸,表现得活力四射。
 
  有趣的是,高糖环境会抑止Treg的功能,可是当研究者向环境中添加等同于肿瘤微环境水平的乳酸的时候,Treg作用获得了修复。
 
  由此来看,Treg选择乳酸,更像一种对害环境的防范意识,而这类机制,就刚好被肿瘤利用来发展自身了!
 
  研究者尝试敲除了小白鼠Treg中的MCT1,阻止Treg摄入乳酸。接种B16黑素瘤的小鼠肿瘤生长明显缓解,生存期也延长了。这也同样缓解了MC38腺癌和MEER头颈部鳞状细胞癌的生长。
 
  通过药品触发MCT1缺失,再结合抗PD-1治疗,37.5%的B16小鼠性肿瘤彻底消散——这类肿瘤一般来说对免疫疗法是不敏感的。
免疫细胞T细胞
 
  阻断Treg对乳酸的摄取大幅提升了B16小鼠的存活率
 
  同期发布的另一篇科学研究也独立发现了CTLA-4阻隔治疗与Treg糖代谢间的复杂关系,由这两项科学研究看来,抗糖酵解和免疫疗法也许可以成为一对好帮手。
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